Vedlegg 1. Aktuelle multiresistente bakterier

Meticillinresistente stafylokokker (MRS) er resistente mot hele gruppen av betalaktam antibiotika (penicilliner, cefalosporiner, monobaktamer og karbapenemer). Meticillin ble utviklet på 1950-tallet som et alternativt antibiotikum til bruk mot penicillinase-produserende stafylokokker som var resistente mot naturlige penicilliner (penicillin G og V) og aminopenicilliner (f.eks. ampicillin, amoxicillin). Etter hvert utviklet stafylokokker også resistens mot meticillin, via et gen (mecA eller mecC) som koder for endringer i strukturen av det proteinet som betalaktamene normalt binder til. Meticillin brukes ikke lenger klinisk, men navnet har likevel blitt hengende.

Meticillinresistens spres vertikalt, og særlig suksessfulle kloner av både meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) og meticillinresistente Staphylococcus pseudintermedius (MRSP) har etablert seg i forskjellig populasjoner og geografiske områder. Humant deles MRSA inn i tre hovedgrupper; HA-MRSA (hospital-associated, sykehusassosiert MRSA), CA-MRSA (community-associated, samfunnsassosiert MRSA) og LA-MRSA (livestock-associated, husdyrassosiert MRSA).

S. pseudintermedius ble fram til 1976 karakterisert som S. aureus, fra 1976 til 2005 som S. intermedius, før den i 2005 ble klassifisert som en egen art.

Infeksjoner med MRSA og MRSP kan være vanskeligere å behandle enn meticillinsensitive varianter fordi de, i tillegg til å være resistente mot alle betalaktamer, ofte er resistente mot flere klasser av antibiotika (multiresistente). Stafylokokker (også meticillinresistente) smitter vanligvis via direkte kontakt, men bakteriene har også stor evne til å holde seg i miljøet (på flater, i støv og avføring, på transportmidler, i husdyrrom og på klinikker).

Forekomst og utbredelse

S. aureus koloniserer hud og slimhinner som del av normalfloraen hos en viss andel dyr og mennesker. Forekomsten av MRSA er høy og utgjør et stort problem på verdensbasis. I Norge er forekomsten relativt lav. Antallet rapporterte humane tilfeller (infeksjoner og kolonisering) har steget jevnt fram til år 2016, og ligget stabilt på i overkant av 2500 tilfeller fra 2016-2019.

LA-MRSA har spredt seg globalt de senere år. Svin regnes som det viktigste reservoaret for LA-MRSA, men bakterien kan også forekomme hos fjørfe, storfe, småfe, hund, katt og hest. I mange land er LA-MRSA svært vanlig hos gris. I Europa har LA-MRSA hos gris hovedsakelig blitt tilskrevet klonalkompleks (CC) 398, selv om andre klonale komplekser også kan persistere og spres både hos gris og hos andre dyrearter. LA-MRSA ble påvist i prøver fra norske griser første gang i 2011.  Norge har implementert en aktiv kontrollstrategi for LA-MRSA hos gris, og forekomsten er svært lav i norske svinebesetninger. Smitten er vist introdusert til norske grisebesetninger av personer, for så å spres videre med salg av gris. En heste-tilpasset type av LA-MRSA er påvist i flere europeiske land inkludert Norge.

S. pseudintermedius forekommer i første rekke hos hund, men andre dyr og mennesker kan smittes og få infeksjoner. MRSP ble påvist for første gang i USA i 1999. Fra 2006 har det vært registrert en spredning av MRSP også i Europa. I Europa er det hovedsakelig sekvenstype (ST) 71 som påvises, mens det i USA er ST68. MRSP ST71 er også blitt kalt «monsterklonen» da den i tillegg til å være resistent mot betalaktamer, kan være resistent mot en rekke andre typer antibiotika. MRSP ble påvist for første gang i Norge i 2008, og har siden den gang blitt påvist med jevne mellomrom. Isolatene har vært av forskjellige sekvenstyper, inkludert noen MRSP ST71.

Det forekommer til tider utbrudd av MRSP i smådyrklinikker. I slike tilfeller vil dyr med innlagt veneflon, dyr som har vært utsatt for kirurgiske inngrep (spesielt implantater) eller dyr som har nedsatt immunforsvar være mest utsatt for å bli smittet med MRSP. Hunder som har vært behandlet med antibiotika er også spesielt utsatt.

Konsekvenser for dyr

S. aureus og S. pseudintermedius er opportunistiske patogener. Infeksjoner med S. aureus kan forekomme hos alle dyrearter. S pseudintermedius er en vanlig årsak til infeksjoner hos hund, inkl. infeksjoner i hud, ører og sår. Infeksjoner forekommer også hos katt. Infeksjoner med meticillinresistente stafylokokker, som ofte er multiresistente, kompliseres ved at det blir færre legemidler tilgjengelig for behandling.

Relasjoner til folkehelse

Hos mennesker er S. aureus en vanlig årsak til hud-, bløtvevs- og postoperative infeksjoner, samt sepsis. Hos mennesker med svekket helse kan MRSA forårsake alvorlige infeksjoner. For å unngå at MRSA kommer inn i norske helseinstitusjoner og dermed utgjøre en risiko for å smitte syke/immunsvekkede mennesker, legges det stor vekt på å bekjempe forekomst av LA-MRSA hos svin. Noen fåtalls tilfeller av humane infeksjoner med MRSP er rapportert. Underrapportering som følge av feilidentifisering av MRSP som MRSA kan ikke utelukkes. Det gjøres ikke spesifikke tiltak mot spredning av MRSA i samfunnet utenfor helsetjenesten.

Cefalosporinresistente Enterobacteriaceae er bakterier som er resistente mot betalaktam antibiotika (penicilliner og cefalosporiner). Disse omtales også som Enterobacteriaceae resistente mot 3. og/eller 4. generasjons cefalosporiner, såkalte ekstendert spektrum cefalosporinresistente (ESC-resistente) Enterobacteriaceae. Betalaktamasene er enzymer som hydrolyserer betalaktamene. Det er identifisert mange hundre ulike enzymer med ulike spektra av resistens overfor ulike betalaktamer. ESC-resistente Enterobacteriaceae deles videre inn i AmpC betalaktamaser og ekstendert-spektrum betalaktamaser (ESBL). AmpC betalaktamaser fører til resistens overfor 2. og 3. generasjons cefalosporiner, mens ESBL fører til resistens overfor 3. og 4. generasjons cefalosporiner. De fleste ESBL-typer er følsomme overfor en kombinasjon av et betalaktam antibiotika og betalaktamase inhibitor (f.eks. amoksicillin og klavulansyre), mens AmpC betalaktamaser er resistente.

Escherichia coli er den bakterien det i dag er mest fokus på, men genene som koder for enzymene er ofte lokalisert på såkalte mobile genetiske elementer (plasmider, transposomer etc.) og kan overføres horisontalt mellom forskjellige gram-negative bakterier. Slik resistens kan dermed også forekomme hos andre gram-negative stavbakterier enn E. coli, f.eks. hos Salmonella spp. og Klebsiella spp.

Bakteriene skilles ut med avføring og smitter oralt ved inntak av forurenset vann, fôr eller mat.

Forekomst og utbredelse

Hos mennesker er antall infeksjoner forårsaket av tarmbakterier (inkludert E. coli) med resistens mot cefalosporiner et stort problem på verdensbasis. I Norge er det den resistensformen som har økt mest hos mennesker det siste tiåret, og forekomsten er særlig stor i sykehusmiljøer. Internasjonalt, er forekomsten av cefalosporinresistente bakterier hos dyr også økende og er etablert som et reservoar hos flere produksjonsdyr, særlig fjørfepopulasjonen. Forekomst hos sports- og familiedyr er noe mer ukjent da det ikke er god overvåking av disse artene. Ved undersøkelser av friske hunder i Norge, er det så langt påvist veldig lav forekomst.

Konsekvenser for dyr

Både dyr og mennesker kan ha resistente bakterier som en del av mikrobefloraen i tarmen uten at de blir syke. Klinisk sykdom kan også forekomme.

Relasjoner til folkehelse

Enterobacteriaceae er vanlig årsak til en rekke ulike infeksjoner hos mennesker. Infeksjoner med cefalosporinresistente Enterobacteriaceae gjør at behandlingsmulighetene begrenses, i mange tilfeller kun til karbapenemer. Det er ikke gjort spesifikke tiltak mot spredning av cefalosporinresistente Enterobacteriaceae i samfunnet utenfor helseinstitusjoner.

Karbapenemer tilhører gruppen av betalaktam antibiotika og er et sistehåndspreparat til human bruk ved infeksjoner forårsaket av bakterier resistente mot 3. og 4. generasjons cefalosporiner. Resistente bakterier produserer en spesiell form for betalaktamaser, karbapenemaser, som hydrolyserer karbapenemene. Genene som koder for disse enzymene er ofte lokalisert på mobile genetiske elementer, som gjør at de lett kan overføres mellom ulike gram-negative bakterier.

Forekomst og utbredelse

Globalt er forekomsten av karbapenemresistente Enterobacteriaceae hos mennesker økende. I Europa har antall infeksjoner og dødsfall forårsaket av karbapenemresistente Klebsiella pneumoniae og E. coli økt kraftig i perioden 2007-2019. I Norge er forekomsten hos mennesker lav, men også her sterkt økende, med totalt 75 registrerte tilfeller av infeksjon med karbapenemresistente gram-negative bakterier i 2019. De fleste av disse infeksjonen var forårsaket av E. coli og Klebsiella pneumoniae, men også andre arter kan påvises med karbapenemresistens (f. eks. Pseudomonas og Acinetobacter). Denne resistensformen er fremdeles uvanlig hos dyr, og er foreløpig ikke påvist hos dyr i Norge. Undersøkelser for karbapenemresistente gram-negative bakterier er inkludert i den nasjonale overvåkingen av antibiotikaresistens hos dyr.

Konsekvenser for dyr

Denne resistensformen er foreløpig mest relevant i et folkehelseperspektiv. Både dyr og mennesker kan være bærere av karbapenemresistente bakterier som en del av den normale tarmfloraen.

Relasjoner til folkehelse

Infeksjoner med karbapenemresistente bakterier er svært alvorlig, især fordi disse bakteriene ofte er multiresistente. Dette gjør at det finnes få eller ingen legemidler for behandling av slike infeksjoner, og dødeligheten er høy. Det er ikke gitt spesifikke tiltak mot spredning av karbapenemresistente bakterier i samfunnet utenfor helseinstitusjoner, men ved indikasjon på spredning/utbrudd vil det settes inn tiltak for å oppklare kilde og vurdere tiltak mot videre spredning.

Kolistin (polymyxin E) er et gammelt antibiotikum oppdaget i 1947. Dette antibiotikumet har hatt begrenset bruk til behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker siden det har mange uønskede bivirkninger. I mange land brukes kolistin til dyr for behandling og forebygging av infeksjonssykdommer, særlig til svin og fjørfe. Salgsdata fra og med 1993 og frem til i dag viser at kolistin ikke har vært brukt til dyr i Norge.

Det har inntil nylig vært begrenset kunnskap om resistens mot kolistin hos bakterier. Kromosomale mutasjoner som har medført endringer i cellevegg/-membran har vært den antatt vanligste årsaken. I 2016 ble det for første gang beskrevet et plasmid-lokalisert gen (mcr-1) som medfører at bakterier får nedsatt følsomhet for kolistin. Lokaliseringen av genet på et plasmid, medfører at egenskapen kan være overførbar til andre bakterier.

Forekomst og utbredelse

I etterkant av funnet av mcr-1 er det gjort en rekke undersøkelser verden over som har vist at genet og tilsvarende varianter er globalt distribuert og at det forekommer hos både dyr og mennesker. Det er antatt at det er høyt forbruk av kolistin til matproduserende dyr som har bidratt til spredning og opprettholdelse av mcr-1 hos bakterier. På verdensbasis er trolig fjørfe og svin assosiert med høyest forekomst av kolistin-resistente E. coli, men også andre dyr og mennesker kan være bærere av bakterier med slik resistens. I Norge ble kolistin-resistent E. coli med mcr-1 hos menneske påvist for første gang i 2016. mcr-1 positive E. coli ble påvist i importert scampi og i importert hundefôr samme år.

Konsekvenser for dyr

Både dyr og mennesker kan ha resistente bakterier som en del av mikrobefloraen i tarmen uten at de blir syke, men slik resistens er også påvist hos bakterier som forårsaker infeksjoner både hos dyr og hos mennesker.

Relasjoner til folkehelse

Grunnet utvikling av omfattende multiresistens hos enkelte bakterier som kan gi infeksjon hos mennesker, er kolistin i økende grad blitt et viktig sistehåndspreparat i behandlingen av flere livstruende bakteriesykdommer. Økende forekomst av resistens mot dette antibiotikumet er derfor svært uønsket.

Enterokokker er gram-positive bakterier som finnes naturlig i tarmen hos mennesker og dyr, og som sjelden forårsaker sykdom. Over 50 forskjellige underarter av enterokokker er beskrevet. Enterococcus faecium (E. faecium) og E. faecalis er de underartene som hyppigst gir infeksjoner hos mennesker og dyr. Enterokokker er naturlig resistente overfor en rekke antibiotika. I tillegg har de høy evne til å motta resistensgener fra andre bakterier, slik at de fort kan bli multiresistente. Resistente enterokokker trives godt i sykehusmiljø hvor det er et høyt forbruk av antibiotika.

To sistehåndspreparater som brukes humant ved enterokokkinfeksjoner er vancomycin og linezolid. Bruk av vancomycin begrenser seg primært til infeksjoner hos mennesker forårsaket av multiresistente gram-positive bakterier. Vancomycinresistente E. faecium og E. faecalis kalles som en samlebetegnelse vancomycinresistente enterokokker (VRE). Avoparcin, et antibiotikum av samme klasse som vancomycin, ble i mange år brukt som vekstfremmer til produksjonsdyr. Bruken av avoparcin til dette formålet selekterte for vancomycinresistente bakterier hos fjørfe, og ble derfor forbudt i EU i 1997. Siden det har forekomsten av VRE hos fjørfe gått drastisk ned.

Linezolid tilhører gruppen av oxazolidinoner og ble godkjent for human bruk i år 2000. Linezolid brukes ved humane infeksjoner forårsaket av bl.a. VRE og MRSA.

Forekomst og utbredelse

Siden VRE for første gang ble rapportert i 1986, er det blitt et globalt problem primært knyttet til helseinstitusjoner. I Norge ble det første kjente utbruddet med VRE på sykehus rapportert i 2010, og antall utbrudd har økt de senere år.

Hovedreservoaret for VRE i helseinstitusjoner er tarm hos koloniserte personer. Forekomsten av linezolid-resistente enterokokker (LRE) er foreløpig lav, men økende på verdensbasis. I Norge ble det rapportert seks humane tilfeller i 2017, samt ett tilfelle med enterokokker som var resistent mot både vancomycin og linezolid.

Hos dyr er det i hovedsak hos fjørfe VRE overvåkes. Forekomsten av VRE hos kylling er sterkt redusert, og ved siste undersøkelser i 2018, ble det ikke påvist VRE i noen av de undersøkte prøvene. Forekomst hos andre arter enn fjørfe er ikke så godt undersøkt.

Konsekvenser for dyr

Infeksjoner med VRE og LRE er sjelden hos dyr, og forekomsten av disse resistensformene er mest relevant i et folkehelseperspektiv.

Relasjoner til folkehelse

Dette er svært uønskede resistensformer som det er viktig å ha oversikt over. Forekomsten i Norge har så langt vært drevet av utbrudd på sykehus. Det er ikke gitt spesifikke tiltak mot spredning av VRE eller LRE i samfunnet utenfor helseinstitusjoner.